沙龙干货 | 无菌制剂包装系统完整性（密封性）验证的科学考量

导读

亦弘商学院第22期沙龙围绕“无菌制剂包装系统完整性（密封性）验证的科学考量”线上召开，沙龙围绕注射剂包装系统完整性评估的策略和关键要素、包装完整性研究现状及存在问题、如何科学理解和应对注射剂一致性评价包装完整性技术要求等展开了分享和探讨。

一起回顾精彩的报告和讨论！

主旨报告

霍秀敏 主任药师（亦弘商学院课程主席/NMPA发布的相容性研究指导原则主要执笔人/ICH Q3D专家工作组成员）通过包装完整性的重要概念切入，对包装完整性评估的策略及关键要素、包装完整性测试方法的选择及验证要点、生命周期包装完整性评估及持续确认等内容进行了系统全面的解读。

一、相关概念解读

二、包装完整性评估的策略及关键要素

包装完整性评估的策略从“何时评估”“如何评估”入手进行分析；从包装相关、工艺相关和产品相关等角度，解读包装完整性评估的关键要素。

2.1 “何时评估”与“如何评估”

何时评估：始于产品开发阶段，持续贯穿于产品的全生命周期。

如何评估（评估的步骤和考量）：

（1）设定最大允许泄漏限值（或泄漏率标准）。

该限值/标准的确定必须基于风险和科学的考量，而非要求越严格、灵敏度越高越好；

（2）根据限值/标准选择合适的测试方法。

方法选择需要考虑产品所处的过程阶段，例如产品在放行阶段和稳定性试验阶段的泄漏情况有所不同，在整个研发周期可能需要采用不同的方法进行泄漏检测。

评估策略建立的注意事项

2.2 包装完整性评估的关键要素

包装完整性评估的关键要素主要从包装相关、工艺相关和产品相关的角度展开。

包装完整性评估实际是根据“产品质量及包装泄漏率标准/最大允许泄漏限值”反推出“包装组件的质量标准”，以及保证产品在研究过程中不超过最大允许泄漏限度的包装的工艺参数及无菌制剂的工艺参数。

通过在包装工艺过程中研究确定在哪一步骤进行在线控制，以最影响包装完整性的包装工艺参数、工艺步骤作为在线控制的方法和限度的最终确定依据。

三、包装完整性测试方法的选择及验证要点

3.1 常用的包装完整性测试方法

3.2 包装完整性测试方法的选择考虑

包装完整性测试方法的选择，一方面应考虑产品包装类型和产品制剂的物理形态；另一方面应考虑产品制剂的质量和稳定性的要求，即根据所设定的产品的最大允许泄漏限值选择符合灵敏度要求的测试方法。

3.3 包装完整性测试方法的验证要点

微生物挑战法、物理测试方法的验证要点及需要注意的问题

四、生命周期包装完整性评估及持续确认

在进行生命周期完整性评估时，包装设计、工艺开发、包装组件的选择、密封/密闭工艺的选择、对制剂工艺知识的了解等信息，以及运输、储藏、使用中的稳定性均是保证包装完整性和生命周期完整性的要素。

真正的包装完整性确认是基于先前设计和工艺开发阶段研究确认的包装材料、组件尺寸，以及验收合格的包装组件，按照密封/密闭设计，以经过验证的包装组装工艺和产品生产工艺及参数进行生产。

同时，在线控制密封/密闭关键工艺参数，剔除大于设立的泄漏率标准的包装缺陷产品。放行时进行无菌检查，货架期进行稳定性考察，以及运输、使用过程中极限条件的挑战试验。如果发生可能影响包装完整性的变更，应进行包装完整性的进一步确认。

全生命周期包装完整性的保证一定是基于良好的包装设计，对产品、包装材料/组件、工艺的理解及保持关键工艺处于受控状态。

嘉宾讨论

在霍秀敏老师的主持下，沙龙讨论嘉宾分别从无菌制剂包装完整性研究及验证现状、无菌制剂包装完整性验证存在的问题及挑战，以及注射剂包装完整性技术要求的理解与应对等做了经验分享和讨论，并形成如下基本共识。

一、无菌制剂包装完整性研究及验证现状

目前国内企业在注册阶段多数仍采用传统的微生物法和色水法（液体示踪法）进行包装完整性研究验证。有些产品发补阶段被要求增加物理测试方法，但物理方法在国内尚不普及，尚没有发布技术指南对物理测试方法的选择、方法验证项目及可接受标准等进行指导。通常企业参考美国药典附录的要求开展验证，但对验证的具体细节还有许多不明确之处。

虽然“FDA行业指南：无菌产品稳定性方案中无菌测试的替代方法——容器和密闭系统完整性测试（2008年2月）FDA Guidance for Industry：Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products（February 2008）”推荐使用物理方法，但出口欧美的无菌产品在注册阶段也基本采用传统的微生物法和色水法（液体示踪法）进行包装完整性研究验证。

二、无菌制剂包装完整性验证存在的问题及挑战

关于软袋包装完整性的物理测试方法问题：软袋完整性的物理测试方法存在包装微孔大小与方法灵敏度的关联性难以确认的问题。硬包装可以通过采取激光打孔的方式（直径0.2、0.5、2μm），较好地进行与微生物挑战法的对比。虽然塑料包装也可以进行激光打孔，但当压力增大或温度变化时，由于材料的弹性导致其孔径与微生物限度的对应性较差，可能导致假阳性结果。

关于物理测试方法与微生物方法的对比问题：物理测试方法与微生物方法进行对比是确认并建立物理测试方法的泄漏率和微生物风险的相关性，USP没有强制要求一定要使用物理测试方法与微生物方法进行对比，只说明了不同情况下物理方法的有效性和无效性。即如果物理方法的检测限远远低于最大允许泄漏限值，根据科学常识，则没有必要与微生物法做对比。若产品没有建立最大允许泄漏限值，则需要进行物理方法与微生物方法的对比，以证明物理方法的可替代性。

三、如何科学理解和应对注射剂一致性评价包装完整性技术要求

国家药监局发布的《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求(征求意见稿)》已明确提出包装完整性技术要求，包括包装系统完整性（密封性）验证纳入生产工艺验证；同时在稳定性考察中明确“稳定性考察初期和末期进行无菌检查，其他时间点可采用包装系统完整性（密封性）替代，包装系统密封性可采用物理完整性测试方法（例如压力/真空衰减等）进行检测，并进行方法学验证。鉴于目前国内外尚无针对包装密封性测试方法的选择和方法验证的技术指南，企业在开展研究时可参考美国药典附录1207的基本原则，基于对产品工艺、包装及产品质量的理解，基于科学和风险选择合适的物理测试方法并进行方法验证，同时阐述方法选择和验证的科学依据。期待我国能尽快出台相关指导原则，以指导企业进包装完整性开发、验证及全生命周期的管理。

沙龙问答下期推送，干货满满，敬请期待！

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